Quand IL-6 s’articule avec PR

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie systémique chronique dysimmunitaire faisant intervenir un réseau complexe de cytokines, dont l'interleukine-6 (IL-6).^1-2

La PR se traduit par des douleurs articulaires, une raideur matinale, un gonflement et une limitation des mouvements et de la fonction des articulations.¹

L'IL-6 est l'une des cytokines les plus abondantes dans le sérum et le liquide synovial des articulations inflammatoires des patients atteints de PR. Des taux élevés persistants d'IL-6 sont associés à l'activité de la maladie, à la destruction articulaire et aux manifestations systémiques.¹

En raison de son double mécanisme de signalisation, l'IL-6 affecte le fonctionnement de nombreux tissus et processus physiologiques, favorisant : ^1-2

• L'inflammation systémique chronique.
• La production d'auto-anticorps qui forment des complexes immuns et stimulent la production de cytokines pro-inflammatoires.
• La destruction des articulations.

Schéma : Voies inflammatoires activées par l'IL-6. Dans les articulations, l'IL-6 induit la formation du pannus synovial, l'activation des ostéoclastes et sert de médiateur dans les synovites chroniques.¹

Un taux élevé d'IL-6 joue un rôle central dans les manifestations articulaires de la polyarthrite rhumatoïde (PR).¹

Un taux élevé d'IL-6 perpétue la synovite chronique et l'érosion des os et du cartilage à travers*^1-3 :

• L’activation de cellules et médiateurs pro-inflammatoires dans les articulations.
• La dégradation du cartilage en activant les synoviocytes de type fibroblaste (FLS) et les chondrocytes pour libérer les cathepsines et les métalloprotéases matricielles (MMP).
• La stimulation de l'activité des ostéoclastes, ce qui entraîne des dommages structuraux par résorption osseuse.

*S'appuyant sur des données précliniques, ex-vivo et cliniques.

L’analyse du liquide synovial de patients atteints de PR a permis de déterminer qu'un ratio élevé de RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) par rapport à l’OPG (ostéoprotégérine) est associé à une hyperactivité des ostéoclastes et une résorption osseuse dans les articulations touchées par la PR.⁴

L'IL-6 peut affecter le rapport RANKL/OPG et la prolifération des cellules T effectrices en stimulant :

• Les ostéoblastes qui augmentent l'expression du RANKL, ce qui stimule l'activation des ostéoclastes.^1-2
• Les Lymphocytes Th17 qui produisent de l'IL-17, ce qui entraîne la prolifération et l'activation des cellules T effectrices, contribuant ainsi à des lésions tissulaires.^1-2,5
• Les macrophages/monocytes qui produisent l'IL-1 et le TNF-α, cytokines qui stimulent la prolifération et l'activation des cellules T effectrices, entraînant des lésions tissulaires.^1-2,5-6
• Les cellules T nouvellement formées et activées peuvent exprimer le RANKL sur les ostéoblastes.

Par conséquent, le nombre accru de cellules T exprimant le RANKL augmente le ratio entre le RANKL et l'OPG et améliore la fonction des ostéoclastes.⁴ Il en résulte une augmentation de la résorption osseuse, qui se traduit par une réduction de la densité minérale osseuse chez les patients atteints de PR.^4-5

Des taux élevés d'IL-6 inhibent également la formation osseuse en affectant l'ostéogenèse.¹

L'augmentation de l'activité de résorption osseuse est associée à la PR et provoque localement des érosions articulaires et de façon systémique une perte osseuse.¹

L'IL-6 active et augmente la prolifération des FLS, en corrélation avec la destruction ostéo-articulaire dans la PR.^1-2,5

Dans des conditions normales, les FLS sécrètent des protéines qui contribuent à la formation du réseau de collagène extracellulaire, responsable de l'amortissement des articulations.⁷

Dans la PR, les FLS : ^2,7

• Favorisent le recrutement et l'activation des cellules inflammatoires, ainsi que l'angiogenèse, par l'expression de cytokines et de médiateurs immunomodulateurs, dont l'IL-6.
• Sont les principaux responsables de la dégradation du cartilage en raison de leurs propriétés invasives uniques et de la production de grandes quantités de MMP.
• Contribuent à l'érosion osseuse et à l'ostéoporose systémique par la sécrétion de facteurs tels que le RANKL, qui favorisent la différenciation, la survie et l'activité des ostéoclastes.

L'IL-6 est à la fois produite et activée par les FLS : ^2,5

• L'IL-6 forme une boucle rétroactive positive par ses effets sur les cellules FLS et Th17.
• Les cellules Th17 produisent de l'IL-17 qui contribue à la pathogenèse de la PR.
• Les cellules Th17 activent les synoviocytes pour produire davantage d'IL-6, créant ainsi une boucle rétroactive positive.

1.  Dayer JM, Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis : the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford). 2010;49(1); 15-24.

2.  Choy E. Understanding the dynamics : pathways involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2012;51(suppl 5) : v3-v11.

3.  Bartok B, Firestein GS. Fibroblast-like synoviocytes : key effector cells in rheumatoid arthritis. Immunol Rev. 2010;233(1) : 233-255.

4.  Haynes DR, Crotti TN, Loric M, Bain GI, Atkins GJ, Findlay DM. Osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor kappaB ligand (RANKL) regulate osteoclast formation by cells in the human rheumatoid arthritic joint. Rheumatology (Oxford). 2001;40(6) : 623-630.

5.  Ota M, Yanagisawa M, Tachibana H, et al. A significant induction of neutrophilic chemoattractants but not RANKL in synoviocytes stimulated with interleukin 17. J Bone Miner Metab. 2015;33(1) : 40-47.

6.  Page G, Miossec P. RANK and RANKL expression as markers of dendritic cell-T cell interactions in paired samples of rheumatoid synovium and lymph nodes. Arthritis Rheum. 2005;52(8) : 2307-2312.

7.  Bottini N, Firestein GS. Duality of fibroblast-like synoviocytes in RA : passive responders and imprinted aggressors. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(1) : 24-33.