Role de la double voie de signalisation de l'IL-6 dans la polyarthrite rhumatoïde

La voie de signalisation de l'IL-6 est médiée par un double mécanisme :

L'IL-6 peut se lier à son récepteur membranaire exprimé par plusieurs cellules de l’organisme notamment les monocytes, les macrophages et les fibroblastes et également à son récepteur soluble entrainant des effets systémiques.¹

Le complexe IL-6/récepteur se lie à son tour à la protéine GP130, protéine ubiquitaire exprimée par la quasi la totalité des cellules de l’organisme.¹

Le complexe IL-6/récepteur/GP130 ainsi formé, déclenche une cascade de signalisation intracellulaire à l’origine de l’activation de certains gènes notamment les gènes codant des protéines de la phase aiguë de l’inflammation.¹

1.  Dayer JM, Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis : the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford). 2010;49(1) : 15-24.

Rôle de la voie de signalisation de l’IL-6 dans la polyarthrite rhumatoïde

L’interleukine 6, aussi bien connue sous l’acronyme IL-6, est une cytokine pro-inflammatoire multifonctionnelle fortement impliquée à la fois dans les manifestations articulaires et systémiques de la polyarthrite rhumatoïde ou PR.

L’IL-6 transmet son signal en se liant à ses récepteurs membranaires via un processus classique ou de co-signalisation… mais aussi en se liant à ses récepteurs solubles par le biais de la trans-signalisation

Cette double signalisation permet à l’IL-6 d’interagir avec une large variété de cellules.

L’IL-6 est libérée à partir des sites inflammatoires, et se trouve ainsi dans la circulation ce qui lui confère ses effets systémiques.

Dans la voie de co-signalisation, l’IL-6 se lie à son récepteur membranaire, lui-même principalement exprimé par les hépatocytes et les globules blancs, …incluant certains types de lymphocytes T, les monocytes, les macrophages, les lymphocytes B activés et les polynucléaires neutrophiles.

Le complexe IL-6/récepteur s’associe à une protéine qui va transmettre le signal : la glycoprotéine 130 ou gp 130, protéine exprimée dans tous les tissus.

Dans la PR, l’activation des hépatocytes est un exemple de la voie de co-signalisation via l’IL-6. Celle-ci contribue à l’induction de la synthèse de la protéine C réactive ou CRP, protéine de la phase aiguë de l’inflammation synthétisée par le foie et associée à l’inflammation et à l’activité de la maladie dans la PR.

A travers la voie de trans-signalisation, l’IL-6, participe à la destruction articulaire spécifique de la PR. Dans cette situation, l’IL-6 se lie à son récepteur soluble présent dans le sérum et le liquide synovial. Les FLS (fibroblast-like synoviocytes) présents dans les articulations, n’expriment pas de récepteurs membranaires, mais sont très sensibles à l’IL-6 par la voie de trans-signalisation et jouent un rôle clef dans l’inflammation chronique et la destruction articulaire dans la PR (prolifération cellulaire, synthèse du VEGF…).

Que l’IL-6 se lie à son récepteur membranaire ou à son récepteur soluble, c’est avant tout l’association avec la protéine GP 130 qui initie la cascade de signalisation.

Cette cascade active, entre autre, la voie du transducteur de JAK et activateur de la transcription (ou JAK-STAT) ainsi que la voie des MAP kinases.

Au niveau de l’articulation, l’activation de ces voies par l’IL-6 entraine d’une part la production et la libération de metalloproteinases, ou MMP, dans la matrice qui contribue à la dégradation du cartilage, et d’autre part stimule l’ostéoclastogénèse par l’activation du récepteur nucléaire RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-beta ligand) à la surface des ostéoblastes qui contribue à la résorption osseuse.

La destruction du cartilage et la résorption osseuse sont les deux facteurs qui contribuent aux dommages structuraux caractéristiques de la PR.

Cette double signalisation permet à l’IL-6 d’exercer des effets systémiques à travers l’organisme, c’est pourquoi dans la PR, des taux élevés d’IL-6 pourraient perturber de nombreux processus physiologiques ainsi que l’homéostasie de nombreux types cellulaires.